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国际新葡赌场·糖尿病人血糖控制不好,当心被曲霉菌盯上

 

国际新葡赌场·糖尿病人血糖控制不好,当心被曲霉菌盯上

国际新葡赌场,转自《国际糖尿病》

编者按:曲霉菌是一种机会致病菌,广泛存在于自然环境,特别是潮湿的环境中。肺曲霉病(pulmonary aspergillosis)是由多种曲霉引起的肺部感染性疾病,其中烟曲霉菌是最主要的致病菌之一,空气中到处有其孢子,在秋冬及阴雨季节储存的谷草霉变后更多。人平均每天会吸入10-1000个分生孢子,除非暴露在高剂量感染分生孢子中,免疫力正常者很少能发展成肺曲霉病。而糖尿病、长期暴露于真菌环境、老年可增加感染机会,因为这些患者免疫功能降低,而且长期高血糖状态也为曲霉菌的增殖、生长提供了有利的环境[1]。患者免疫力的高低对临床曲霉病的类型有明显的影响,如免疫力正常,可发生变应性支气管炎肺曲霉病和曲霉相关支气管肺炎,免疫力极度低下时可致侵袭性肺曲霉病。本文由青岛大学附属医院内分泌代谢科提供,结合病例及文献,提出霉菌感染的诊疗路径,并为长期接触霉菌群体如农民群体及免疫功能低下者提供一定的指导。

图二 支气管镜所见

持续监测患者crp和血糖水平:

患者血糖较高且不稳定,空腹血糖常维持在7mmol/l以上;crp水平初次检测高达70mg/l,随着治疗过程逐渐降低,但持续高于正常值(5mg/l)。

临床诊断:

侵袭性烟曲霉菌性肺炎,糖尿病,糖尿病酮症酸中毒,糖尿病肾病。

治疗:

除进行抢救治疗,应用胰岛素联合口服降糖药控制血糖:①门冬胰岛素注射液早餐前5iu、午餐前8iu、晚餐前9iu皮下注射。②地特胰岛素每晚睡前9iu皮下注射。期望空腹血糖控制在7mmol/l,餐后两小时血糖控制在10mmol/l。③维格列汀:50mg bid po。④阿卡波糖:100mg tid po。哌拉西林钠舒巴坦钠(4.5g静脉注射1次)和伏立康唑(400mg静脉注射一次,200mg,bid,po)联合抗感染治疗。治疗后患者病情好转,血糖水平下降,体温降至正常范围,病情稳定后出院。

表1 患者病原及免疫学指标结变化

出院后随访:

患者规律用药,无感染相关症状出现。一月后患者入院复查,一般状况良好,无发热,偶有咳嗽,听诊双肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音。crp水平正常:0.94mg/l,血糖控制较前稳定良好,空腹血糖(5:00am)基本控制在6~11mmol/l,晚餐后两小时血糖(19:00)基本控制在8~12mmol/l(图六)。影像学检查ct显示肺部条索状、斑片状影,均较一月前有所减少(图三a、图三b)。患者血糖和肺部感染均得到有效控制,预后良好。

讨论

免疫功能正常者很少发展为肺曲霉病。曲霉菌孢子进入呼吸道后,一部分会被呼吸道的纤毛运动细胞和上皮细胞清除,同时通过趋化因子募集免疫细胞消灭其他孢子,并通过抗原呈递细胞呈递抗原启动细胞免疫和体液免疫。当机体免疫能力下降时, 未完全消灭的孢子侵入上皮细胞,引起肺曲霉病。

糖尿病严重影响体液免疫和细胞免疫的功能,高糖状态抑制了中性粒细胞和吞噬细胞的功能。当机体处于高糖状态时,则会通过抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(g-6-pd)的活性,减少nox2的活性进而减少超氧化物产生,抑制白细胞的功能[2] 。此外,抑制免疫功能还与胰岛素的下降有关,原本对诸多淋巴细胞有促进作用的胰岛素减少或者是对胰岛素抵抗,使免疫功能下降[3]。患者体内的曲霉菌主要以酮体为能源物质,由crea介导的碳分解代谢抑制物(ccr)能够在该环境中选择能量利用率更高的碳源[4],迅速生长。

曲霉菌的分生孢子侵入后首先会被抗原呈递细胞(apc)主要是树突状细胞(dc)和巨噬细胞捕获,dc在其细胞表面表达大量的模式识别受体(prr,如肺集合素,c型凝集素家族,穿透素-3,toll样受体-2等),用于识别病原体相关分子模式(pamp),产生不同的细胞因子作用于幼稚t细胞分化为不同的细胞亚型。在肺曲霉菌感染中发挥作用的主要有th1、th2、th17三种亚型[5]。其中,th1是主要的抗真菌途径,通过分泌th1型细胞因子增强细胞免疫途径。

肺曲霉病主要分为三型:侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis ipa)、曲霉肿(aspergillosis)、 变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis abpa)。侵袭性肺曲霉病是临床上最常见的类型,约占80%-90%。肺组织破坏严重,多为局限性肉芽肿或广泛化脓性肺炎,伴脓肿形成。病灶呈急性凝固型坏死,伴坏死性血管炎、血栓及霉栓甚至累计胸膜。ct特征性表现为结节性病变周围伴磨玻璃样影[6] 。

该患者有过量霉菌接触史,患者家住农村,长时间接触玉米杆、大豆杆,此类作物秸秆长时间放置含有了大量霉菌,长时间使用接触这些作物秸秆会吸入大量孢子。加之患者患糖尿病多年,常年处于高血糖状态且波动性较大(血糖监测期间空腹血糖最高达到了15mmol/l),严重影响了免疫系统的功能,导致了患者肺部烟曲霉菌的感染。

患者因糖尿病酮症酸中毒入院,因病情危急,先对症降糖抗菌治疗,症状有所缓解。10日患者体温再次升高,考虑到药物热和非细菌感染,遂行气管镜检查,显示气管及多部支气管黏膜见大量黄脓性分泌物及痰栓,局部溃疡,结合病理粘膜活检、细菌痰培养、真菌gm试验、曲霉菌免疫学试验结果,考虑烟曲霉菌感染。结合患者胸部ct(图二),可见双肺多发的延支气管分布的结节样实变,周围有模糊的磨玻璃样影,与缺血区对应,与典型的侵袭性肺曲霉病影像学特征相吻合。故诊断为侵袭性烟曲霉菌性肺炎[7] [依据2008年欧洲癌症/真菌病研究小组(eortc/msg)诊断标准]。

目前临床确诊肺曲霉菌感染的标准是组织培养得到曲霉菌。血清或支气管肺泡灌洗液检测半乳甘露聚糖抗原等生物标志物检测提高了早期诊断水平,但阳性率依旧很低。在200份来自呼吸道的真菌学阳性的标本中,仅有13份培养得曲霉菌,在这13份中,仅有1例血清中检测到半乳甘露聚糖抗原[8] 。ct影像则从另一个角度为诊断提供了一定程度的帮助,根据eortc/msg2008年提出的,ct可以作为肺曲霉病的诊断标准之一,尤其是观察到单一或多发的实变结节周围伴有晕征,再结合有霉菌接触病史便可以考虑肺曲霉菌感染[5]。

针对曲霉菌主要有药物治疗和肺泡灌洗治疗,而免疫治疗的方法也是近年来研究的热点方向。应用抗真菌药物联合肺灌洗治疗仍是目前最主要的治疗方法。伏立康唑是临床上使用最广、疗效最佳的抗真菌药。预防治疗及初次治疗应用伏立康唑可以有效提高生存率,但其肝毒性和神经毒性限制了使用(伏立康唑浓度>0.5mg/l,才有明显的治疗效果,但浓度>3.0 mg/l和>4.0mg/l时发生肝损伤和神经损伤的概率就会显著增加[9])。对于免疫功能下降的病人,抗曲霉菌的过程中使用效应细胞和调节细胞(比如粒细胞、nk细胞、树突细胞)以及细胞因子尤其是inf-γ,可以调节th1/th2的比例,起到增强清除霉菌,减少炎症反应的作用。尽管在体外试验和动物研究中得到了有希望的结果,但无法对应用到临床后会产生何种结果做出可靠地推测[10]。

本病例报道可以为长期暴露于霉菌的群体特别是农民群体和糖尿病血糖控制不良的患者等免疫功能失调者预防真菌感染提供一定的指导意义。农民群体长期接触含有大量霉菌的秸秆,暴露于大剂量的感染分生孢子中,一旦免疫功能受到影响,就有可能导致感染的发生。对于糖尿病血糖控制不良的患者来说,即使暴露于少量的感染分生孢子,也有可能导致肺部真菌感染的发生。上述人群应注意避免接触环境中的霉变因素,减少暴露,以减少感染的发生率。

专家简介

王颜刚 青岛大学附属医院内分泌代谢科主任,主任医师, 博士研究生导师。2007年获华中科技大学同济医院中西医结合博士学位,曾在美国johns hopkins university school of medicine留学一年,曾在英国sheffield teaching hospital学习神经病变 。山东省齐鲁卫生与健康领军人才,青岛市拔尖人才。现担任中华医学会糖尿病分会委员、中国中西医结合学会内分泌专业委员会常委、中国老年学会内分泌代谢专业常委,中华医学会山东省医学会内分泌分会副主任委员、山东中西医结合学会内分泌专业委员会主任委员、青岛糖尿病学会主任委员。申请国家发明专利6,项获山东省科技进步2等奖2项,3等奖4项,山东省卫生厅1等奖1项,2等奖2项,青岛市科技进步1等奖1项。承担国家自然基金面上项目3项、山东省重大基金、自然基金项目、国家“863”合作项目、青岛市重大项目等。在国际发表sci论文70余篇,中华级论文60余篇,其中在《柳叶刀内分泌与糖尿病》、《美国临床内分泌代谢杂志》、《美国临床肿瘤杂志》等权威杂志发表论文,担任《中华内分泌代谢》杂志编委,《中华糖尿病》杂志通讯编委。

专长:难治性糖尿病及并发症、痛风、脂肪肝、甲状腺疾病、内分泌高血压等中西医结合治疗。研制穿虎祛痛合剂治疗痛风、积黄固肾颗粒治疗糖尿病肾病,疗效显著。取得了显著经济效益和社会效益。

参考文献

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3.陆静尔, 王苏华, and 庞林荣, 2型糖尿病合并感染患者机体免疫功能的变化研究. 现代实用医学, 2018. 30(11): p. 1473-1475.

4.ries, l.n., et al., diverse regulation of the crea carbon catabolite repressor in aspergillus nidulans. genetics, 2016. 203(1): p. 335-52.

5.prasad, a., et al., pulmonary aspergillosis: what ct can offer before it is too late! j clin diagn res, 2016. 10(4): p. te01-5.

6.hussien, a. and c.t. lin, ct findings of fungal pneumonia with emphasis on aspergillosis. emerg radiol, 2018. 25(6): p. 685-689.

7.de pauw, b., et al., revised definitions of invasive fungal disease from the european organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (eortc/msg) consensus group. clin infect dis, 2008. 46(12): p. 1813-21.

8.swoboda-kopec, e., et al., diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. adv exp med biol, 2017. 944: p. 27-33.

9.jin, h., et al., trough concentration of voriconazole and its relationship with efficacy and safety: a systematic review and meta-analysis. j antimicrob chemother, 2016. 71(7): p. 1772-85.

10.lehrnbecher, t., et al., immunotherapy in invasive fungal infection--focus on invasive aspergillosis. curr pharm des, 2013. 19(20): p. 3689-712.

(来源:《国际糖尿病》编辑部)

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